Анализ опухоли каждого конкретного онкологического пациента и формирование индивидуального перечня потенциальных молекул-мишеней стали возможными благодаря внедрению методик молекулярно-генетического анализа в клиническую практику. Об этом нам рассказал член-корреспондент РАН Евгений Наумович Имянитов, руководитель отдела биологии опухолевого роста Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. H.Н. Петрова в Санкт-Петербурге.

В одной из своих лекций вы рассказывали о древнем египетском папирусе, в котором содержится информация о нескольких пациентках с раком молочной железы и предлагаются методы лечения. Неужели рак был и остается с человеческой цивилизацией всегда?

Несомненно. Практически любой многоклеточный организм имеет встроенные механизмы регуляции количества клеток. И, разумеется, есть те или иные процессы, которые нарушают нормальную работу механизмов регуляции. Поэтому у каждого многоклеточного организма рано или поздно появляются опухоли.

Распространено мнение, что рак «молодеет» и все больше молодых людей подвержены этому заболеванию. Насколько верно это утверждение?

Я думаю, неверно. Здесь мы сталкиваемся с изменением статистики. Когда мы говорим о распространении того или иного заболевания, мы должны ответить на главный вопрос: насколько прецизионна его диагностика? Например, рак молочной железы — самое частое заболевание у женщин. В середине 1970-х гг. появился новый метод диагностики — маммография, то есть рентгеновское обследование молочных желез. С тех пор частота заболевания выросла 

в два с половиной раза. Это не значит, что женщины стали чаще болеть. Это значит, что маммография позволила выявлять те формы, которые раньше не диагностировались.

Это же справедливо для опухолей почки. До появления ультразвукового обследования не было такого количества соответствующих диагнозов. Поэтому современная статистика онкозаболеваний — во многом результат улучшенной диагностики.

Это касается не только молодых возрастных групп, но и пожилых. В нашей стране человек старше 90 лет — это большая редкость, честно говоря. И я не побоюсь сказать, что многими очень пожилыми людьми диагносты занимаются по остаточному принципу. Просто потому, что зачастую очень пожилые люди слишком дряхлые, чтобы всерьез их обследовать. Между тем сегодня колоссально выросла продолжительность жизни. В США, например, то, что люди живут больше 90 лет, — это норма, поэтому и эту возрастную группу диагностируют активно. Показательный пример: у одного из бывших президентов США Джимми Картера на 94-м году выявили опухолевый процесс в головном мозге, который успешно лечили.

Всегда ли рак — наследственное заболевание?

Прежде всего, важно определиться с терминами. Наследственное заболевание — это предрасположенность к заболеванию, передающаяся по наследству. Как правило, рак — не наследственное заболевание. Но та или иная мутация наследуется на уровне клетки. С этой точки зрения рак — это нарушение ДНК, и раковая клетка, несомненно, порождает другую раковую клетку. Поэтому с позиции биологии опухолевого роста рак — это наследуемое событие.

Ваша работа связана, в том числе с внедрением так называемой молекулярной диагностики онкологических заболеваний. В чем суть этого метода?

Молекулярная диагностика представляет собой анализы, которые так или иначе связаны с исследованием генетического кода. В первую очередь, речь идет о диагностике наследственных мутаций, а также мутаций непосредственно в опухолях, которые ассоциированы с ответом на тот или иной лекарственный препарат. Мутации также рассматриваются как маркеры присутствия опухоли в организме. Помимо этого, востребована диагностика опухолей с невыявленным первичным очагом. То есть метастазы есть, но из какого органа они происходят, неизвестно. Здесь может помочь молекулярная диагностика.

В целом, когда мы говорим про наследственный рак, речь идет об унаследованном генетическом событии, которое фатально увеличивает риск развития определенного типа опухоли. Известен пример актрисы Анджелины Джоли, которая унаследовала мутацию, ассоциированную с фатальной предрасположенностью к раку молочной железы и яичников. Именно поэтому она приняла решение провести стандартную для западных стран процедуру — профилактическую операцию. Известно около 60 генов наследственного рака. Молекулярная диагностика позволяет выявить людей, находящихся в группе риска и требующих наблюдения.

Существуют также опухоли, у которых благодаря соматической мутации появилась молекулярная мишень. Создан целый ряд препаратов, которые воздействуют на мутированные киназы и уничтожают опухолевые клетки. К сожалению, таких мишеней мало. Но для отдельных пациентов подобная терапия — очень существенная, иногда десятикратная, прибавка к продолжительности жизни.

Разрабатываются методы ранней диагностики рака. Идея состоит в том, что опухолевые клетки при распаде выделяют опухолевую ДНК в кровоток. Некоторые методы молекулярной диагностики— полимеразная цепная реакция, секвенирование нового поколения — обладают уникальной чувствительностью. Они могут выявить единичную мутированную копию в присутствии избытка нормальных молекул ДНК. 

Научное сообщество часто говорит о значимости скрининга. Применяются ли здесь генетические технологии?

При обсуждении скрининга нужно принимать во внимание научную информацию. Я не зря упомянул рак молочной железы. Да, с внедрением рентгеновских технологий выявляемость рака молочной железы выросла в два с половиной раза, при этом выявляемость поздних стадий рака молочной железы не уменьшилась ни на йоту. Это означает, что мы выявляем только те онкологические случаи, которым не суждено стать запущенными и причинять вред человеку.

С раком простаты другая ситуация. В данном случае скрининг простатического антигена привел к тому, что увеличилась выявляемость ранних стадий рака и снизилась выявляемость поздних стадий.

Сегодня важен такой показатель, как продолжительность жизни онкологического пациента: только с учетом этого параметра можно обсуждать целесообразность скрининга.

Можно ли выявить сразу несколько рисков по тем или иным видам опухолей в одном генетическом тесте?

На самом деле сочетания разных рисков встречаются редко. Как правило, речь идет об одном гене.

Если говорить о методах лечения, которые применимы сегодня, от чего зависит успешный исход лечения для тех людей, у кого есть наследственные онкологические заболевания?

Отмечу, что наследственные заболевания нельзя объединять в одну группу, потому что у разных пациентов выявляются разные синдромы, соответственно, отличаются и подходы к лечению. Так или иначе, во многих случаях успех лечения рака определяется тем, насколько своевременно поставлен диагноз. Далее все зависит от конкретных видов рака и правильно подобранной тактики лечения — хирургического вмешательства и терапевтических воздействий.

То есть в каждом случае важен некий индивидуальный подход?

Как и во всех областях медицины. Еще Гиппократ об этом говорил.

Как человек может самостоятельно просчитать риски развития онкологических заболеваний? На что необходимо обращать особое внимание?

Значимый фактор наследственной предосторожности — случаи онкологических заболеваний у членов семьи до 50 лет. Это косвенный признак, и он, разумеется, не сравнится с ДНК-диагностикой. Тем не менее, это один из показателей, на который стоит обратить внимание здоровому человеку.

В 2018 г. профессор из Китая объявил, что ему удалось отредактировать геном человека. Хэ Цзянькуй утверждал, что родившиеся девочки обладают иммунитетом против ВИЧ. Если говорить об онкологических заболеваниях, будут ли применяться методы изменения генома человека в обозримом будущем?

Я не думаю, что в обозримом будущем появится метод абсолютно безопасного изменения генома, исключающего любые побочные эффекты. Существующие сегодня методики геномного редактирования чреваты заметными рисками. Зачастую подобные манипуляции вызывают особый вид хромосомной нестабильности и ряд других опасных мутаций.

Поэтому я скептически отношусь к краткосрочным перспективам медицинского применения геномного редактирования для предотвращения наследственных заболеваний и очень серьезно подхожу к вопросам безопасности человека после таких вмешательств. А исправить опухолевую клетку и сделать ее нормальной вообще невозможно. Ее можно только уничтожить.

Среди наиболее реалистичных и эффективных манипуляций — изменение свойств отдельных клеток человека: скажем, лимфоциты становятся более жизнеспособными или клетки поджелудочной железы начинают продуцировать инсулин, которого не хватает. На мой взгляд, это более жизнеспособная методика в краткосрочной перспективе.

Вам с коллегами удалось обнаружить новый ген наследственного рака молочной железы. Сколько их может быть? И как ведутся поиски?

Сегодня известно примерно 10-12 генов наследственного рака молочной железы. Ген, найденный нами в 2012 г., был в то время пятым или шестым по счету.

Какова была идея исследования? Мы работали с женщинами, у которых очевидно была предрасположенность к раку: например, мама или сестра болели в молодом возрасте. При этом в известных генах повреждений нет. Тогда берутся новые гены, которые по своей функции аналогичны уже известным (BRCA1. BRCA2 и другим).

Поиск новых генов, ответственных за развитие рака молочной железы, был основан на анализе генов, задача которых — исправлять повреждения ДНК. Ведь практически все гены рака молочной железы — это мутированные гены репарации ДНК, которые работают неправильно либо не работают вовсе. Найденный нами ген BLM тоже отвечает за репарацию ДНК, а его мутация приводит к наследственному раку молочной железы.

Над чем вы и ваши коллеги из Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Петрова работаете сегодня?

Я возглавляю отдел биологии опухолевого роста в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова и кафедру общей и молекулярной медицинской генетики в Санкт-Петербургском педиатрическом медицинском университете. В нашем коллективе работают не только онкологи, но и представители медицинской генетики как таковой. Замечательно, когда в одной команде сотрудничают специалисты разного профиля.

Если говорить о направлениях, то когда я приходил в молекулярную биологию, она формировалась как очень далекая от медицины наука — как наука о механизмах фундаментальной биологии. За эти годы многое изменилось, но мы и сегодня продолжаем изучать механизмы заболевания в целом, в том числе и механизмы рака — эта область деятельности обычно называется фундаментальными исследованиями. Меня, как и других сотрудников центра, очень интересуют те аспекты, которые принято называть трансляционными. Речь идет об исследованиях, которые могут принести пользу практической медицине: способы диагностики различных заболеваний, новые методы лечения.

Результаты фундаментальных или прикладных исследований должны подвергаться экспертизе мирового сообщества. Еще в конце 1980-х гг., когда я поступил 

в аспирантуру, меня смущало, что исследовательская работа не проходит международную экспертизу, а научные статьи публикуются на русском языке. Мне всегда это казалось странным, и я очень много усилий потратил на то, чтобы научиться работать на мировом уровне. Соответственно, мы с точки зрения пресловутой публикационной активности отличаемся от многих организаций, поскольку стараемся представлять результаты нашей работы на международную экспертизу научного сообщества.

В этом контексте значим и вопрос подготовки кадров. Важно привлекать студентов к научной работе сразу, пока они совсем молодые. Такой специалист по завершении обучения уже будет иметь опыт работы в науке.

Много ли к вам приходит молодых студентов и ученых?

Да, у меня много студентов. Но, конечно, кадровый вопрос стоит достаточно остро. Как мне кажется, в России нет последовательной кадровой политики в отношении медико-биологических дисциплин. Это направление долгое время оставалось в сознании многих занятием для чудаков. Специальных учреждений было мало, а исследования воспринимались как второстепенные — за исключением микробиологии и инфекционных заболеваний. Неслучайно российским ученым удалось так быстро создать вакцину от коронавируса: ведь была критическая масса специалистов, чью деятельность считали очень важной еще во времена Советского Союза.

По другим медико-биологическим дисциплинам количество отечественных специалистов существенно отличается от числа таких ученых в других странах. Наращивать их количество политикой большого скачка невозможно, потому что каждый специалист, такой как я. может подготовить достаточно ограниченное количество других ученых. Это все-таки не конвейер, а научная школа.

Поэтому, я думаю, прежде чем ставить амбициозные задачи для страны, необходимо планомерно пытаться увеличивать число специалистов.

Я сам часто спорю с чиновниками по поводу базового финансирования, которое очень маленькое, а вся научная деятельность построена на грантах. Это похоже на лотерею. Я считаю, что в этой ситуации необходимо создавать стабильную финансовую прослойку для обеспечения научных групп зарплатой, оборудованием и расходными материалами. Вроде бы есть желание и политическая воля увеличить эффективность этого сектора, но существующий уровень проработки явно требует улучшений.

Другая негативная, на мой взгляд, тенденция связана с тем, что постоянно создаются новые лаборатории и новые научные центры. Меня это очень беспокоит, поскольку складывается такое ощущение, что нам проще закрыть действующую лабораторию, а на ее месте организовать новую с другим названием. Нам важно научиться эффективно использовать то, что уже наработано. Это, конечно, предметный вопрос, и его нужно обсуждать с организаторами науки. 

Более того, научное сообщество ведет постоянный болезненный спор вокруг того, что считать нужной или ненужной наукой. Суть в том, что фундаментальная наука у многих ассоциируется с фразой «что хочу, то и делаю». Это в корне неправильно. У фундаментальной науки всегда есть определенная задача. Например, я занимаюсь фундаментальной онкологией. И эта тема не просто мне любопытна. Я исследую механизмы возникновения опухоли, чтобы, в конечном счете, найти лекарство против рака. Важно, чтобы и фундаментальная наука имела некую дорожную карту, чтобы и ученые, и организаторы науки, и рядовые граждане понимали, какую пользу могут принести подобные исследования.

С другой стороны, меня пугает, что прикладные исследования сводятся к патентам и заработку. Во всех странах медицина разрабатывает новые способы лечения. Какая здесь может быть выгода? Скажем, мы опубликовали работы, которые говорят об эффективности уже известных препаратов — цисплатина и митомицина — в лечении наследственного рака. Как я могу это запатентовать и продавать? Медицина так не работает. В медицине значимость определяется тем, что мы смогли вылечить пациента.

Не хочу брюзжать и выступать в роли критикана, но меня расстраивает, что нашей деятельностью зачастую больше интересуются журналисты, а не организаторы науки, тогда как в этой сфере важен диалог с представителями профильных ведомств и министерств.

Возвращаясь к вопросу кадрового потенциала: важно научить писать все заявки и рецензии только на английском языке. Тогда сразу отсеются те, кто не может работать на мировом уровне. Ате, кто может, будут вынуждены либо выучить английский язык, либо взять в группу тех, кто им владеет.

В контексте международного сотрудничества с какими зарубежными лабораториями вы работаете? И как происходит обмен по вашей тематике?

Начну с того, что еще 15 лет назад у нас не было ни оборудования, ни реактивов, поэтому сотрудничество активно развивалось просто в силу невозможности проводить исследования в России. Это была, скорее, зависимость, а не реальное взаимодействие. Сегодня, к счастью, ситуация изменилась — и зависимости нет вовсе.

Моя лаборатория входит в состав консорциума по изучению наследственных видов рака. Участники консорциума постоянно публикуют совместные результаты. У нас налажены контакты с коллегами из Польши, Германии и других стран. Хорошо и то, что это сотрудничество в целом поощряется.

Онкологи всегда оставались неким авторитетом для общества. Могли бы вы дать несколько советов нашим читателям: как уберечь себя от возможных рисков возникновения онкологических заболеваний?

Первое и самое главное — вести здоровый образ жизни. Прежде всего, отказаться от курения. Известно, что около 30% случаев онкологических заболеваний вызвано регулярным употреблением табачных изделий. Во-вторых, важно следить за весом. Вообще бич современной цивилизации — избыточный вес. Фактически каждый человек после 40 лет имеет 10-15 лишних килограммов, и все чаще это наблюдается и среди молодых людей. Это плохо, потому что лишний вес значительно увеличивает риск развития сразу нескольких видов рака. Понимаю, что контроль веса — мучительное занятие, но этим нужно заниматься.

Третий неблагоприятный фактор — неосторожное загорание. Людям с белой кожей абсолютно противопоказано загорать на солнце до красноты.

Помимо этого, важно понимать, что, например, рак шейки матки — абсолютно предотвратимое заболевание. Главное — избегать появления инфекций, которые передаются половым путем, в частности вируса папилломы человека. Регулярный гинекологический скрининг очень помогает ранней диагностике рака шейки матки. В России, к сожалению, ситуация неблагополучная. Встречаются многочисленные случаи запущенных стадий данного заболевания, тогда как в развитых странах такие формы выявляются реже — просто за счет скрининга.

Если говорить о ранних симптомах рака, то, например, рак молочной железы проявляется в виде уплотнений в области груди. Рак легкого — в виде кашля и частых пневмоний. Среди первых симптомов рака желудка, как правило, непроходимость пищи после глотания. О развитии рака толстой кишки сигнализируют черный стул или признаки крови в нем. В целом, к врачу необходимо обратиться, если наблюдаются неожиданная утомляемость, необъяснимое снижение веса, повышение температуры по вечерам до 37,5 градусов.

Если появились перечисленные симптомы, необходимо прийти на прием к участковому врачу, который даст направление на обследование в специализированное учреждение. С другой стороны, если вы заметили уплотнение в молочной железе, то можно сразу идти к маммологу.

В 2018 г. Нобелевскую премию по физиологии медицины присудили за один из методов борьбы с раком. Когда онкологическое сообщество сможет окончательно сказать, что рак побежден?

Я бы не ставил вопрос таким образом, поскольку каждый год происходят открытия, которые заметно улучшают результаты лечения онкологических больных. Например, можем ли мы сегодня с уверенностью сказать, что инфекционные заболевания побеждены полностью? Да, у нас есть антибиотики и понимание того, как такие заболевания лечить. Но даже настоящие события — пандемия коронавирусной инфекции — говорят о том, что человечество всегда будет сталкиваться с трудностями.

Могу сказать, что мы достигли несомненного прогресса в лечении онкологических заболеваний. Если удастся удержать его в прежнем темпе ближайшие несколько десятилетий, то, скорее всего, через 10-20 лет многие онкологические заболевания перестанут быть фатальными.

Между тем всегда важно помнить о точке отсчета. Когда я начинал работать, пациент с распространенным раком толстой кишки жил в среднем шесть месяцев. Сейчас такой пациент может прожить примерно три с половиной года. Если мы увеличим этот показатель хотя бы еще в два раза за следующие 20 лет, это будет большой прорыв. Некоторые типы онкологических заболеваний сегодня полностью вылечиваются — герминогенные опухоли, онкологические заболевания гематологического происхождения, лейкозы и др. Так что прогресс действительно колоссальный.

Источник