В 5-10% случаев развитие опухолей связано с наследственной предрасположенностью. Но даже наличие злокачественных опухолей у нескольких родственников далеко не всегда говорит о семейных генетических мутациях. Когда имеет смысл проходить генетическое тестирование, рассказали научные сотрудники лаборатории молекулярной онкологии НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова Светлана Алексахина и Григорий Янус.

Прежде всего нужно сказать, что все случаи злокачественных опухолей связаны с мутациями (изменениями) генов, контролирующих рост и деление клеток. Но очень важно, что в большинстве случаев все эти мутации соматические,то есть возникают они в клетках человека после рождения, последовательно, в течение долгого времени, случайно или под действием канцерогенов окружающей среды.

Но у некоторых людей первый шаг к возникновению опухоли уже был сделан до их рождения: первая мутация в этой цепочке — наследственная. Это значит, чтоона передалась от одного из родителей (как правило), или от обоих родителей (редкая ситуация), а может быть, впервые возникла в одной из двух половых клеток, соединившихся при зачатии человека («мутация de novo»).

Как правило, человек с такой наследственной мутацией ничем не отличается по внешним признакам от людей без подобных мутаций. Единственное отличие — резко повышенный, иногда даже неизбежный риск заболеть раком какой-то одной или нескольких разновидностей.

Довольно часто к нам обращаются «онкологически здоровые» пациенты: у их родственников были диагностированы злокачественные опухоли, и они обеспокоены возможностью развития онкологического заболевания у себя. В лаборатории такие люди хотят пройти обследование на наследственную предрасположенность к онкологическим заболеваниям.

Мы рекомендуем проходить генетическое обследование на наследственный рак, в первую очередь, не здоровым родственникам, а самим онкологическим пациентам. В случае, если заболевание возникло из-за наследственной мутации, вероятность найти его у уже заболевшего члена семьи выше. Если в семье уже обнаружена наследственная мутация, то родственникам рекомендуется выполнять исследование только одного ранее обнаруженного патогенного генетического варианта.

Известно около сотни различных наследственных опухолевых синдромов, каждый из которых связан со своим геном или несколькими генами, и для каждого из которых характерно повышение риска «своих» разновидностей рака. Поэтому молекулярно-генетическое исследование на определение наследственной предрасположенности рекомендовано пациентам, соответствующим определенным критериям. Приведем несколько примеров.

Рак молочной железы

Гены: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, CHEK2, TP53

Критерии:

• Возраст начала заболевания — менее 45 лет;

• Билатеральное (развитие опухолей двух молочных железах) или первично-множественное* (в данном случае, опухоль молочной железы и яичников) заболевание;

• Хотя бы один родственник первой степени родства с диагностированным раком молочной железы или раком яичников или как минимум два родственника второй степени родства с диагностированным раком молочной железы или раком яичников;

• Трижды негативный рецепторный статус опухоли.

! Соответствие как минимум одному критерию

* Первично-множественный рак — это независимое возникновение и развитие у одного пациента двух или более новообразований. При этом пораженными могут быть не только разные органы, но и парные (молочные железы, легкие и др.), а также возможно мультицентрическое поражение одного органа.

Рак яичников

Гены: BRCA1, BRCA2, BRIP1

Критерии:

• Диагноз «серозная или эндометриоидная карцинома яичников» (вне зависимости от возраста и семейного анамнеза)

Рак предстательной железы

Гены: BRCA2, ATM

Критерии:

• Возраст начала заболевания — менее 55 лет;

• Хотя бы один родственник первой степени родства с диагностированным раком предстательной железы, раком молочной железы или раком яичников.

! Соответствие как минимум одному критерию

Рак желудка

Гены: CDH1, PALB2, BRCA1, BRCA2

• Возраст начала заболевания — до 40 лет;

• Наличие отягощенного семейного анамнеза в первой линии родства;

! Соответствие как минимум одному критерию

Рак поджелудочной железы

Гены: BRCA2, PALB2, CDKN2A, STK11, ATM, TP53, MSH2, MLH1, PRSS1

Критерии:

• Рак поджелудочной железы у родственника первой линии родства;

• Более двух случаев рака поджелудочной железы в семье;

• Семейная и личная история согласуется с а) наследственным раком молочной железы и яичников, б) синдромом Линча, в) синдромом Пейтца-Йегерса, г) синдромом множественных диспластичных невусов и меланомы.

Колоректальные опухоли

Существует 12 разновидностей наследственного рака толстой кишки. Самые частые:

• синдром Линча — рак толстой кишки или эндометрия развивается на фоне отсутствия выраженного полипоза,

• семейный аденоматозный полипоз — рак развивается на фоне сотен или тысяч полипов толстой кишки — полипоза,

• MUTYH-ассоциированный полипоз — рак развивается на фоне десятков, реже — сотен полипов, быстрее обычного превращающихся в злокачественные опухоли.

Синдром Линча

Гены: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM

В настоящее время всем больным раком толстой кишки и тела матки (эндометрия) проводят одно из двух сопоставимых исследований:

• Генетический тест на изобилие в опухолевых клетках однотипных мутаций, так называемый феномен «микросателлитной нестабильности»;

• Иммуногистохимический тест на потерю опухолевыми клетками белков MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2.

Наличие микросателлитной нестабильности и/или потеря белкового продукта генов MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2 дает онкологу основание назначить иммунотерапию. Кроме того, такое может произойти у пациентов, страдающих синдромом Линча. Для них типичны: 

• реализация онкологического риска происходит до 50 лет;

• семейная история опухолей, относящихся к спектру синдрома Линча — рак тела матки, рак почечной лоханки, рак мочевого пузыря, рак мочеточника, рак тонкой кишки, рак желудка;

• первично-множественные опухоли различных отделов кишки и/или тела матки.

Семейный аденоматозный полипоз

Гены: APC, MUTYH  

Критерии:

• Наличие десятков, сотен или тысяч полипов толстой (и иногда тонкой) кишки (обычно выявляются с подросткового возраста).

• APC-негативный полипоз толстой кишки;

• Наличие в опухоли кишки определенной редкой соматической мутации в гене KRAS: c.34G>T (p.G12C)*.
  * Статус гена KRAS определяют всем пациентам с метастатическими опухолями толстой кишки, мутация p.G12C встречается редко, но в случае MUTYH-ассоциированного полипоза встречается лишь эта мутация. Частота этой формы полипоза достигает 4-6% в группе p.G12C-позитивного рака толстой кишки.

Этот раковый синдром наследуется по рецессивному типу, то есть для развития болезни человек должен унаследовать дефектные гены от обоих родителей. У родителей при этом обычно наблюдается одна мутантная копия гена MUTYH, дающая крайне незначительное, но все же наблюдаемое повышение шанса заболеть опухолью кишки.

Меланома

Гены: CDKN2A, редко CDK4, BAP1, POT1 и TERT

Критерии:

• Первично-множественные меланомы и/или рак поджелудочной железы (2 у пациентов младше 40 лет, 3 у прочих);

• Хотя бы один родственник первой степени родства с меланомой и/или раком поджелудочной железы младше 40 лет;

• Два и более родственника первой степени родства с меланомой и/или раком поджелудочной железы

Рак щитовидной железы

Гены: RET

Критерии:

• Гистологический диагноз «медуллярная карцинома щитовидной железы»

• Часто заболевание сочетается с аденомами паращитовидных желез и опухолями надпочечников (феохромоцитомами), или с множественными невриномами ЖКТ.

Какие генетические тесты нужно сделать

Нередко клиническая картина дает возможность выполнить исследование на один-два наиболее вероятных и значимых гена. Например, для пациентов с диагнозом рак молочной железы, рак яичников или рак предстательной железы рекомендовано выполнять анализ полной последовательности генов BRCA1 и BRCA2.

Сейчас при соответствии клиническим критериям наследственных опухолей исследования последовательности генов BRCA1 и BRCA2 для пациентов с опухолями молочной железы и опухолями яичников может быть выполнено в рамках программы ОМС.

Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 также могут быть причиной развития опухолей поджелудочной железы и желудка.

Другой пример: пациентам с аденоматозным полипозом толстой кишки рекомендуется сделать исследование на мутации в гене APC. Если тест оказывается отрицательным, то нужно выполнить исследование на мутации в гене MUTYH. Эти исследования в программу ОМС не входят, их делают за счет средств пациента.

При подозрении на наследственный опухолевый синдром, ассоциированный с большим числом генов, или наличием подозрения на различные опухолевые синдромы выполняется исследование крови пациента методом секвенирования нового поколения (NGS). В лаборатории молекулярной онкологии НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова анализируют сразу 70 генов, ассоциированных с опухолевыми синдромами, в том числе очень редкими.

Что делать, если генетическая мутация обнаружена?

В некоторых случаях обнаружение наследственной мутации дает возможность подобрать более эффективную терапию. Так, за счет механизмов генетических нарушений для BRCA-ассоциированных опухолей показана высокая чувствительность к препаратам платины, а также PARP-ингибиторам.

При обнаружении наследственной мутации рекомендуется генетическое обследование родственников — в этом случае проверяется уже наличие конкретной мутации. Вероятность передачи мутации от родителя ребенку — 50%.

Клинически здоровым родственникам с выявленной патогенной мутацией практически всегда можно предложить программу обследования или профилактических медицинских вмешательств, снижающих или устраняющих риск развития рака.

При обследовании родственников возможен «ступенчатый подход»: сначала обследование проходят ближайшие родственники, если у кого-то обнаружена мутация, анализы уже сдают его родственники первой линии.

Обследование здоровых людей может быть выполнено по их желанию. Однако стоит учесть, что отсутствие наследственных мутаций не исключает возможности развития опухолей в течение жизни, так как чаще всего рак развивается спорадически (случайно) или в связи с наличием неизвестных нам пока наследственных факторов.

Как проводится генетическое исследование?

Наследственная мутация обнаруживается во всех клетках организма. Поэтому наиболее оптимальным образцом для исследования является венозная кровь. Для выполнения исследования достаточно 3-5 мл крови. ДНК для исследования получают из лимфоцитов крови.

Индивидуальный набор мутаций человека не меняется в течение его жизни, поэтому кровь для анализа можно сдавать вне зависимости от приемов пищи и лекарственных средств.

Разумеется, это значит, что достаточно однократного выполнения анализа, однако в некоторых ситуациях, когда наличие или отсутствие мутации критически значимо для планирования лечения, существует практика перепроверки результата, чтобы полностью исключить и без того очень низкую вероятность технической ошибки.

Источник