Абдоминальные хирурги НМИЦ им. Н.Н. Петрова проводят исследование мирового уровня

Инициативное хирургическое исследование российских онкоколопроктологов получило высокую оценку мирового научного сообщества

В 2018 году российские врачи инициировали исследование, посвященное оптимальному объему лимфодиссекции при раке ободочной кишки – COLD (англ. Study of Oncological Outcomes of D3 Lymph Node Dissection in Colon Cancer). Научная работа будет идти еще несколько лет, однако уже сейчас она является предметом дискуссии среди онкохирургов Европы.

Вместе с Алексеем Сергеевичем Петровым, врачом-онкологом абдоминального отделения НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, одним из идейных вдохновителей исследования, мы разобрались в тонкостях научной работы, особенностях ее проведения и роли в истории российской медицины и некоторыми другими нюансами COLD.

Что такое COLD?

Для пациентов с диагнозом «рак ободочной кишки» основным эффективным методом лечения остается хирургический. Химиотерапия, лекарственная и лучевая терапии выступают как вспомогательные. Во время операции хирурги удаляют больным не только участок толстой кишки, но и лимфатические узлы, через которые происходит лимфоотток от опухоли.

Эта мера необходима по двум причинам. Во-первых, с током лимфы могут распространяться опухолевые клетки, которые, будучи оставленными в неудаленных лимфоузлах, могут стать субстратом рецидива. Удаляя лимфоузлы рядом с опухолью, врачи минимизируют риск их образования.

Во-вторых, исследуя ткани удаленных лимфоузлов, патоморфологи определяют точную стадию болезни. На основе этой информации назначается дальнейшее лечение.

– Таким образом, удаление лимфоузлов – так называемая лимфодиссекция, – это важный этап операции. И возникает вопрос: а сколько лимфоузлов удалять, чтобы объективно оценить наличие или отсутствие метастазов в организме? Чем меньше объем операционных вмешательств, тем меньше осложнений, но в таком случае повышается риск упустить процесс метастазирования на ранних стадиях, – рассказывает Алексей Сергеевич Петров. – И наше исследование призвано как раз ответить на этот вопрос: какой объем лимфаденэктомии оптимален. В хирургической практике существует три уровня лимфодиссекции: D1, D2 и D3. D1 предусматривает удаление лимфоузлов только вдоль кишки и считается нерадикальным, он не применяется при онкозаболеваниях. D2 предусматривает удаление узлов по краю кишки и промежуточных лимфоузлов, которые расположены у питающих сосудов. D3 – это удаление так называемых центральных лимфатических узлов, которые расположены у самого основания сосудов. Сейчас в Европе стандартом является D2, а в Японии – D3. Рандомизированных исследований, сравнивающих D2 и D3, сегодня нет. И никто не может утверждать, какой метод лучше. Вот это мы и выясним по итогу нашего исследования. В хорошем смысле нам все равно, будет это D2 или D3, мы не заинтересованы в определенном результате. Но для нас важно понять, при выполнении какой операции пациенты живут дольше.

Группа врачей и ученых планирует к осени 2020 года включить в исследование 768 пациентов. Людям с идентичным диагнозом и одинаковым протоколом лечения будет проведена лимфодиссекция того или иного уровня. Далее врачи будут наблюдать за их самочувствием в течение пяти лет и оценят выживаемость.

Первые результаты исследования будут посвящены анализу количества осложнений после операции у пациентов в течение 30 дней. Такие данные врачи смогут получить только после окончательного формирования группы пациентов-участников, то есть после включения последнего, 768-ого больного, а также после обработки всех анкет и историй болезней.

Почему нельзя проанализировать данные уже проведенных операций?

В медицине существует пирамида доказательности – иерархия различных типов исследований, на которые опирается врач при принятии клинических решений. На самом низком уровне стоят мнения ключевых экспертов.

– К сожалению, 95% клинических решений в российской действительности принимаются именно на основании мнения эксперта. В современном мире этого недостаточно, человек не может объективно оценить результаты своей работы, – рассказывает Алексей Сергеевич Петров.

На следующем уровне расположились ретроспективные исследования. В этом случае исследователь определяет группы сравнения и исследуемые параметры после того, как пациенты получили лечение, так как принципиален не просто отрезок времени, а очередность.

– Такие исследования обладают большим потенциалом вероятности ошибки. Ведь в исследуемых историях болезни лечение пациентам назначалось неслучайным образом. Допустим, мы хотим проанализировать результаты лечения больных, которым выполнено открытое или лапароскопическое вмешательство за временной промежуток 5 лет. Скорее всего, мы получим следующий результат: после лапароскопической операции пациенты имеют меньше осложнений и более благоприятный прогноз. Но это не позволяет нам сделать вывод о преимуществе метода, потому что врачи, скорее всего, предлагали лапароскопические операции определенной группе больных – худым, молодым и т.д. И выполнялись такие операции, скорее всего, в специализированных центрах, руками опытных хирургов. А открытые операции проводились при сложных случаях в небольших центрах экстренной хирургии. То есть все эти пациенты неслучайно были прооперированы тем или иным способом.

Ближе к верхушке пирамиды находятся многоцентровые рандомизированные исследования, когда абсолютно одинаковые пациенты получают случайным образом то или иное лечение.

– Многоцентровое рандомизированное исследование – что это? Многоцентровое – значит, проводится в различных медучреждениях нашей страны. То есть работа проводится не в одном месте руками одного коллектива, а в разных местах. Это позволяет получить реальные данные, которые могут применяться в практике врачей. Рандомизированное – обозначает то, что мы абсолютно случайным образом определяем, кто из пациентов получит хирургическое вмешательство А, а кто – Б, – рассказывает Алексей Сергеевич Петров. – Если мы получаем какую-то разницу в результате лечения, то мы понимаем, что единственное, чем она может быть обусловлена – это методом лечения. Именно такое исследование мы и проводим – оно не зависит от внешних факторов и решений врача в отношении каждого конкретного пациента.

На верхушке пирамиды доказательности находятся метаанализы (обзоры многих рандомизированных исследований) и клинические руководства.

– Нашей целью было сыграть по международным правилам, чтобы приобщиться к научному современному миру и сделать настоящую науку. Мы решили попробовать провести максимально доказательное исследование, результаты которого будут полезны всем онкохирургам в мире, создать научный продукт, который котировался бы на международной арене, – отмечает Алексей Сергеевич Петров.

С чего начиналось исследование COLD?

Идея исследования возникла у сотрудников отделения абдоминальной онкологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова. Основной костяк команды составили специалисты пяти медицинских учреждений: НМИЦ онкологии в Ростове, КНПЦ специализированных видов медицинской помощи (онкологический) в Санкт-Петербурге, НМИЦ колопроктологии им. Рыжих в Москве, МНИОИ им. Герцена в Обнинске и Центр онкологии им. Н.Н. Петрова в Петербурге. Большую роль в привлечении первых участников сыграл заведующий отделением абдоминальной хирургии Центра им. Н.Н. Петрова – Алексей Михайлович Карачун.

Карачун Алексей Михайлович, Заведующий хирургическим отделением абдоминальной онкологии, врач-онколог, заведующий научным отделением, ведущий научный сотрудник, профессор

  — Люди приняли решение об участии в исследовании, потому что знали Алексея Михайловича как первоклассного специалиста и организатора. Первые центры, которые были включены в исследование, рисковали больше всего – ведь никто не мог дать 100% гарантию, что у нас все получится. Кроме того, у нас не было никакой финансовой поддержки, хотя бюджет схожих исследований может достигать миллионов долларов. Все строилось исключительно на энтузиазме людей. Безусловно, проводить такую работу бесплатно – это неправильно, труд людей должен оплачиваться, но у нас был выбор: либо не делать ничего, либо попытаться сделать науку мирового уровня, опираясь на те ресурсы, что у нас есть. К счастью, мы нашли очень большой отклик среди коллег. У нас появились единомышленники и сложилась дружная команда. За деньги можно купить много, но нельзя купить энтузиазм.

На сегодняшний день в работу включены врачи из 12 медицинских учреждений России. Более 700 пациентов уже принимают участие в исследовании, в сентябре 2020 года планируется завершить набор больных и продолжить анализ данных.

Правила игры

Огромным пластом работы для команды врачей и ученых стало создание протокола исследования – инструкции, где указаны все детали исследования: от характеристики пациентов до методов сбора и анализа полученных данных.

– Мы заранее установили «правила игры». Если сначала получить данные, а лишь потом сформировать правила их анализа, как это происходит в ретроспективных исследованиях, то слишком высока вероятность ошибок. Если мы говорим о доказательной медицине, то очень важно в протоколе прописать все тонкости научного исследования до включения первого пациента.

Работа над протоколом исследования заняла более полугода. Сложность состояла в том, что в России подобных исследований не проводилось, и опираться на опыт отечественных ученых было просто невозможно.

– В нашей стране проводится множество клинических исследований в области онкологии. Но, во-первых, это преимущественно исследования противоопухолевых препаратов, а не в области хирургии, во-вторых, такие исследования организуют крупные фармацевтические компании – то есть в головном офисе, который чаще всего находится не в России, разрабатывается единая документация и адаптируется для всех стран-участниц исследования.

На помощь к врачам пришел разработанный в 2000-х годах западными коллегами гайдлайн по составлению протоколов исследования. Шаг за шагом в течение полугода команда разработала необходимую документацию, которая соответствовала всем мировым стандартам.

Выход в публичное пространство

Готовый протокол исследования ученые и врачи 4 января 2017 года зарегистрировали в международном регистре www.clinicaltrials.gov. В тот же месяц команда начала набор первых пациентов.

– Очень важно, что мы в публичном пространстве объявили о своей деятельности, мы обозначили «правила игры» – методы анализа, методы сбора данных до включения первого пациента, т.е. до того, как в исследовании начнут принимать участие больные. Теперь мы не могли сказать: «У нас ничего не получается, давайте изменим статистический подход». Мы взяли на себя обязательства.

В сентябре 2017 года российские специалисты традиционно приняли участие в ежегодном съезде Европейского общества колопроктологов (ESCP) в Берлине. Они представили протокол исследования и заручились поддержкой коллег.

– Нам было принципиально выступить на профильной международной конференции и получить обратную связь и конструктивную критику от западных коллег. Нам задали вопросы более десяти специалистов, тема вызвала огромный интерес. Мы получили награду за лучшее новое исследование. Безусловно, после этого события нам стало проще включать новые центры.

Европейские коллеги также предложили команде российских исследователей проинформировать все научное сообщество о проводимой работе и опубликовать протокол в приложении к одному из самых известных медицинских научных журналов British Journal of Surgery – BJS Open (по внутренним правилам этого научного издания протоколы исследований не печатаются в основном журнале, поскольку не содержат в себе результатов исследования).

– Мы решили выйти в международное научное пространство и отправили протокол в издательство. Он прошел многоуровневый процесс оценки и вышел в свет почти без изменений. Для нас это была победа – протокол, созданный отечественными хирургами-колопроктологами, вышел в приложении авторитетного журнала международного уровня! Сейчас он в открытом доступе и его можно найти на сайте BJS Open.

Провести исследование

Объективной трудностью для команды стал процесс проведения исследования, ведь необходимо было жестко стандартизировать операционные вмешательства.

– Если вы проводите исследование какого-то лекарственного агента, то вы присылаете в медицинский центр для группы А синие таблетки, а для группы Б – красные. Если мы говорим о хирургическом исследовании, то здесь все намного сложнее – необходимо конкретизировать трехчасовое, а то и более длительное, операционное вмешательство. И важно прописать все требования таким образом, чтобы операция, которую выполнил доктор в Ростове, была сопоставима с той, которую доктор выполнил в Москве. Поэтому хирургические исследования проводят неохотно, это очень трудоемкий и дорогой процесс.

Требования к операциям стали так же важным критерием отбора центров-участников и врачей-участников исследования.

– Чтобы включить центр в нашу работу, мы должны были убедиться в высоких компетенциях его сотрудников. Например, в COLD не могли попасть центры, где лечат меньше 50 пациентов с раком ободочной кишки в год. И каждый доктор, который хотел стать участником, должен был прислать нам видеозаписи четырех операций. Эксперты проверяли, насколько проводимые вмешательства соотносятся с требованиями протокола. Если мы позволим участникам оперировать как угодно, то мы получим неправильные первичные данные и не сможем их интерпретировать. Кроме того, мы контролируем видеозаписи и фотографии операций, которые проводят уже включенные в исследовательский процесс хирурги. Это дисциплинирует и позволяет систематизировать процесс операции.

Отдельной задачей стало включение пациентов в исследование. Организаторы предусмотрели возможность отказа от участия и выхода из исследования на любом этапе. Однако как считают специалисты, исследование несет за собой не только риски для людей, но и определенные преимущества.

– В информируемом согласии мы простым и понятным языком изложили суть исследования. Каждому пациенту разъясняются его права, мы предпринимаем все усилия, чтобы пациенты, которые принимают участие в нашем исследовании, получали возможность более тщательного наблюдения.

Проверка данных

Прежде чем запускать математический анализ данных, группа исследователей должна провести их мониторинг – сопоставить написанное в первичной медицинской документации с данными, внесенными в электронную систему.

– Мы проверяем все – от роста и пульса до вида операции и назначенного послеоперационного лечения. Проверка производится вручную с выездом в медицинский центр. Зачем это нужно? Нам важно исключить ошибки, ведь анализировать выдуманные или неверные цифры нет никакого смысла. Кроме того, такой мониторинг в разы повышает качество ведения медицинской документации докторами, мы сами убедились в этом.

Специалисты не только контролируют верность данных, но и самочувствие пациентов. С каждым прооперированным раз в три месяца связываются исследователи, они узнают о самочувствии человека, осложнениях, ходе лечения и так далее. По итогу телефонного разговора специалист заполняет анкету.

Зарубежные публикации и научные дискуссии

– Мы провели анализ послеоперационных осложнений у первой сотни пациентов после выполнения D2 и D3 лимфодиссекции. Это позволило нам понять, что вреда от расширенной операции нет, и мы можем продолжать наше исследование.

По итогам предварительного анализа исследователи написали статью и направили в журнал The British Journal of Surgery, где ее прочитали три независимых эксперта. В декабре 2019 года публикация вышла на сайте, а летом 2020 была размещена в печатной версии журнала.

– Написание статьи для международного научного журнала – это тоже отдельное ремесло, которому не учат в университете. Мы руководствовались гайдлайном, который составили наши западные коллеги. Буквально через пару месяцев после выхода статьи в редакцию поступило критическое письмо от хирургов из Великобритании. На страницах журнала началась открытая научная дискуссия. Мы дали свой аргументированный ответ и почувствовали себя частью мирового сообщества ученых. Для нас это огромное достижение.

Реакция коллег

Российские врачи получили множество положительных отзывов о своей научной работе от западных коллег. На Съезде колоректальных хирургов в Сербии в 2019 году хирург-онколог Danilo Miskcovic (St Mark’s Hospital, London, United Kingdom) во время своего доклада ссылался на данные исследования COLD-trial.

– То, что коллеги опираются в своих докладах и научных размышлениях на наши результаты, для нас очень важно. Мы прошли путь от учеников международных конференций к самостоятельному исследованию. Для нас это был непростой и интересный путь. Мы планируем продолжать работу в этом направлении, в ближайшее время начнутся еще два многоцентровых рандомизированных исследования, посвященных оптимальным способам подготовки толстой кишки к плановым операциям, – подчеркнул Алексей Сергеевич Петров.