Этногеография наследственных раков: ученые НМИЦ им. Н.Н. Петрова изучат спектр мутаций, ассоциированных с наследственным раком молочной железы и яичника у неславянских народов России

Проект научной лаборатории молекулярной онкологии «Наследственный рак молочной железы и яичника» получил поддержку Российского научного фонда в рамках конкурса Президентской программы исследовательских проектов (грант 21-75-30015). Соглашение с фондом подписано 19 марта 2021 года. Проект рассчитан на 4 года. По условиям соглашения с РНФ для выполнения научной работы будут привлечены 3 молодых кандидата наук. Отбор ученых будет производиться на основании открытого конкурса, участие в нем может принять любой молодой исследователь.

Цель научного проекта – установить генетические факторы и выявить новые патогенные мутации, которые приводят к наследственному раку молочной железы и раку яичника у неславянского населения России. Ученые исследуют спектр вовлечённых генов и мутаций у различных народов России и новые аспекты молекулярного патогенеза (т.е. новые аспекты механизмов развития заболеваний на молекулярном уровне). Ожидается, что данный проект позволит создать технологии для диагностики наследственного рака молочной железы и рака яичника, которые будут учитывать национальное многообразие нашей страны.

В рамках нового научного проекта ученые НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова исследуют ряд народностей – якутов, чеченцев, аварцев, адыгов, даргинцев, осетинов, ингушей и др. Ученые предполагают, что эти народности характеризуются наличием этноспецифических особенностей наследственного рака молочной железы и яичников. Работа по набору пациенток будет проводиться в сотрудничестве с региональными онкологическими клиниками.

Спектр наследственных заболеваний в значительной мере определяется национальными факторами. Каждая нация имеет свой собственный пул прародителей, которые являлись носителями определённого набора мутаций. В свою очередь эти мутации определяют репертуар наследственных патологий в той или иной этнической группе. Наибольшая часть медико-генетических исследований, посвящённых созданию каталогов наследственных заболеваний и идентификации ассоциированных с ними генов, выполнена в странах Северной Америки и Западной Европы. Следовательно, описывают преимущественно молекулярную эпидемиологию патогенных аллелей у выходцев из Великобритании, Германии, Франции, Нидерландов, Скандинавии, США и т.д. Важно понимать, что «слепое» копирование уже разработанных генетических тестов на мало изученные этнические группы является ошибочной практикой. Поэтому есть необходимость в создании этноспецифических регистров медико-генетических заболеваний, включая наследственные раки.

Помимо этого, изучение «новых» популяций позволяет обнаружить ранее неизвестные генетические патологии, а также выявить «новые» гены, мутации в которых ассоциированы с уже известными наследственными синдромами. Существенно, что очень многие успехи медицинской генетики связаны именно с изучением этноспецифических сообществ.

В России изучение спектра генетических факторов наследственногорака молочной железы и наследственного рака яичников ограничено славянским населением. Между тем, в Российской Федерации проживает более 190 народностей. С помощью методов высокопроизводительного секвенирования ранее проводились исследования татарских, тувинских и бурятских больных [Brovkina et al., 2018; Gervas et al., 2019; Gervas et al., 2020]. В работе, посвященной изучению когорты татарских пациенток, был обнаружен новый «кандидатный» ген наследственного рака молочной железы - CDK12 [Brovkina et al., 2018; Bogdanova et al., 2019]. Среди тувинских больных монголоидного происхождения был выявлен чрезвычайно сильный «founder-эффект» в отношении мутации rs483353122 (c.8208_8209insAG) в гене BRCA2 [Gervas et al., 2019].

Молекулярно-генетическое исследование пациенток в рамках проекта «Наследственный рак молочной железы и яичника» будет проходить в три этапа.

Этап первый. Тестирование аномалий генов BRCA1 и BRCA2 в исследуемых группах. Эта работа позволит установить, характерны ли для той или иной этнической группы патогенные мутации BRCA1 и BRCA2.

Этап второй. Образцы ДНК женщин, у которых не будут обнаружены мутации BRCA1 и BRCA2, будут подвергнуты мультигенному NGS-анализу. Предполагается, что NGS-панель будет включать все известные гены наследственного рака молочной железы и рака яичников. Это позволит понять, какие мутации известных генов характерны для той или иной национальности.

Этап третий. В результате первых двух этапов ученые выделят группу пациенток с явными клиническими проявлениями наследственного рака, который вызван неизвестными науке наследственными мутациями. В этой когорте пациенток будут проанализированы кодирующие («смысловые») участки всех известных на сегодня генов. Это позволит ученым обнаружить новые мутации, характерные для возникновения наследственного рака молочной железы и рака яичников у определенных национальностей.

Руководитель научного проекта — профессор, чл.-корр. РАН, д.м.н. Евгений Наумович Имянитов — заведующий отделом биологии опухолевого роста НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова. Он внёс заметный вклад в изучение проблемы наследственных опухолевых синдромов. Коллектив, возглавляемый профессором Имянитовым, ведет исследования в области молекулярной эпидемиологии наследственного рака молочной железы и рака яичника уже на протяжении многих лет: в частности, учеными был продемонстрирован «эффект основателя» в отношении мутаций в генах BRCA1/2 в Российской Федерации у представителей славянских национальностей [Sokolenko et al., 2006], изучен спектр редких аллелей этих генов [Iyevleva et al., 2010; Preobrazhenskaya et al., 2017; Sokolenko et al., 2020] и идентифицированы новые гены наследственного рака молочной железы [Sokolenko et al., 2012; Kuligina et al., 2020].

Индустриальным партнером проекта станет ООО «НПФ Синтол». Данная компания разрабатывает и производит наборы реагентов для молекулярно-генетического тестирования.

Специалисты «НПФ Синтол» разработали оборудование и реагенты для секвенирования нового поколения, то есть определения последовательности генов (next generation sequencing, NGS). Этот аппаратно-программный комплекс уже прошёл государственные испытания. Настоящий проект подразумевает выполнение целого спектра экспериментов, предусматривающих использование NGS – ожидается, что в ходе этих исследований продукция фирмы ООО «НПФ Синтол» пройдёт полноценную апробацию. НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова и ООО «НПФ Синтол» уже имеют опыт успешного сотрудничества по апробации прибора для секвенирования по Сэнгеру «Нанофор-5».

Справка
Аллель – один из возможных вариантов одного и того же гена.
Патогенный аллель – вариант гена, который предрасполагает к развитию какого-либо заболевания.
Генетические детерминанты – генетические факторы.
Молекулярный патогенез – механизм развития заболеваний на молекулярном уровне.
Секвенирование – определение последовательности генов.
NGS-анализ – секвенирование нового поколения.