Адъювантное применение двойной блокады рецептора эпидермального фактора роста 2 типа (HER2) Пертузумабом и Трастузумабом увеличивает безрецидивную выживаемость больных HER2-позитивным раком молочной железы

2 марта 2017 года Международная группа по исследованию рака молочной железы (BIG, Breast International Group), Европейская исследовательская группа (BrEAST, Breast European Adjuvant Study Team) и Научный фонд (Frontier Science Foundation) анонсировали результаты III фазы клинического испытания APHINITY [1, 3].  

APHINITY (NCT01358877/BO25126/BIG 4-11, Adjuvant Pertuzumab and Herceptin INInitial TherapY in Breast Cancer, NCT01358877) - контролируемое рандомизированное международное двойное слепое исследование III фазы, «двухрукавное» по оценке эффективности и безопасности комбинации пертузумаба с трастузумабом и химиотерапии в сравнении с трастузумабом и химиотерапией в адъювантном режиме  у больных ранним HER2-позитивным раком молочной железы (РМЖ) [2].

Дизайн исследования:

Критерии включения:

• Гистологически верифицированный  первично-операбельная инвазивная HER2- позитивная аденокарцинома.
• Интервал между хирургической лечением по поводу рака молочной железы и первым циклом химиотерапии должен быть не более 8 недель (56 дней). Первый цикл химиотерапии должен быть введен в течение 7 дней после рандомизации или на 56-й день, что наступит раньше.
• Известный гормональный  рецепторный статус (рецепторы  эстрогенов и рецепторы прогестерона)
• Уровень ФВ больше или равно (> / =) 55 процентов (%), измеренная с помощью эхокардиографии (ЭХО).
• Подтвержденный положительный HER2 статус.
• Пациенты, а также их партнеры репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства (по условиям протокола) с момента  начала скрининга и вплоть до истечения 7 мес после введения последней дозы  исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Наличие в анамнезе (ипси- и / или контралатерального) инвазивного рака молочной железы
• Наличие иной злокачественной опухоли  в течение  последних  5 лет до начала исследования ( карциномы шейки матки, карциномы толстой кишки, меланомы), за исключением, таких как базальный или плоскоклеточный рак клеток кожи.
• Первичная опухоль T4, наличие пораженных лимфатических узлов и  отдаленных метастазов (TNM), а также воспалительные формы рака молочной железы
• Любая системная и лучевая противоопухолевая терапия
• Предшевствующая анти-HER2 терапия или иммунотерапия
• Участие в другом клиническом исследовании
• Серьезные сердечно-сосудистые  заболевания
• Другие серьезные сопутствующие заболевания, которые могут помешать запланированному лечению, включая тяжелые легочные заболевания
• Отклонения в лабораторных показателях  до рандомизации
• Беременные или кормящие женщины
• Чувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из ингредиентов или наполнителей этих препаратов

Пациенты включенные в исследование после хирургического лечения были рандомизированы (1:1) в две группы:

• Пертузумаб + Трастузумаб + 6-8 циклов полихимиотерапии, а затем Пертузумаб + Трастузумаб каждые 3 недели в общей сложности 1 год.
• Плацебо + Трастузумаб + 6-8 циклов полихимиотерапии, а затем Плацебо + Трастузумаб каждые 3 недели в общей сложности 1 год.
• Нагрузочная доза препарата  Пертузумаб составляла 840 мг и вводилась 60 минут по средством внутривенной капельной инфузии каждые 3 недели. Последующие каждые 3 недели Пертузумаб вводился в поддерживающей дозе 420 мг в виде 30-60 минутной инфузии. 
• Режимы химиотерапии по выбору врача (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01358877):

1. 3-4 цикла  5-фторурацил 500-600 мг/м2 + эпирубицин 90-120 мг/м2 или  доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфамид 500-600 мг/м2 (повторение каждые 3 недели), а затем до 4х циклов  доцетаксел 75 мг/м2 (повторение цикла каждые 3 недели) или  12 еженедельных введений паклитаксела 80 мг/м2;
2. 4 цикла доксорубицин 50 мг/м2 или эпирубицин 90-120 мг/м2 + циклофосфамид 500-600 мг/м2(повторение каждые 3 недели), а затем до 4х циклов  доцетаксел 75 мг/м2 (повторение цикла каждые 3 недели) или  12 еженедельных введений паклитаксела 80 мг/м2;
3. 6 циклов химиотерапии по схеме доцетаксел 75 мг/м2 + карбоплатин AUC 6 повторение цикла каждые 3 недели.

• Лучевая терапия  или гормонотерапия могли быть начаты в конце адъювантной химиотерапии.
• Согласно протоколу исследования APHINITY выбор стандартных режимов химиотерапии   не зависел от статуса лимфатических узлов.
• Первичными конечными точками исследования являлись оценка безрецидивной выживаемости и кардиологической безопасности.
• Вторичными основными конечными точками исследования являлись:  безрецидивная и общая выживаемость; оценка кардиологической, общей безопасности и качества жизни больных по опросникам EORTC QLQ-C30.  

Результаты исследования:

Согласно анонсу исследования APHINITY от 02.03.2017, добавление в адъювантном режиме Пертузумаба к стандартной терапии трастузумаба и химиотерапии статистически достоверно снижает риск рецидива заболевания и смерти у пациентов с ранним HER2-позитивным раком молочной железы (РМЖ) и не усиливает профиль токсичности. Полные результаты исследования APHINITY будут представлены на предстоящей конференции 2017 года [3]. 

Примечание.

В последние десятилетия наибольший прогресс лекарственного лечения РМЖ наблюдается при HER2-позитивном подтипе. Биологически направленная анти-HER2 терапия (трастузумабом, пертузумабом, T-DM1, лапатинибом, нератинибом) позволяет радикально изменить биологию заболевания, тем самым значимо увеличить показатели выживаемости больных некогда крайне агрессивным HER2-позитивным РМЖ. Пертузумаб и Трастузумаб представляют собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействующие с различными внеклеточными субдоменами  рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) на поверхности клеток. Основной механизм взаимодействия Трастузумаба с  экстрацеллюлярным доменом рецептора HER2  - это антитело-зависимая цитотоксичность. Комбинация Пертузумаба и Трастузумаба обеспечивает более полную двойную блокаду HER2 c другими рецепторами семейства HER (EGFR/HER1, HER3 и HER4), тем самым предотвращая рост опухолевых клеток.

Источники:

1. http://www.ascopost.com/News/49404?utm_medium=Email&utm_source=ExactTarget&utm_campaign=&utm_term=6395394

2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01358877

3. https://www.br-e-a-s-t.org/docs/APHINITY_media_release.pdf

 

Материалы подготовлены к.м.н. Клименко В.В. и НОИМТОиР.