Новости 58 ежегодной конференции Американского общества гематологов (ASH).

Ежегодная 58 конференция Американского общества гематологов  прошла 3-6 декабря 2016 года в Сан-Диего, Калифорния. В адрес организационного комитета конференции поступило более 5 000 тезисов. Более 27 000 специалистов со всего мира обсуждали последние достижения в терапии неходжкинских лимфом:

1. Обинутузумаб превосходит по эффективности Ритуксимаб в лечении впервые выявленной фолликулярной лимфомы.
2. Терапия CAR-T клетками (chimeric antigen receptor T cell) – наилучшая опция в  лечении агрессивных химиорефрактерных неходжкинских лимфом.
3. Брентуксимаб Ведонтин значительно повышает эффективность лечения больных СD30-экспрессирующей кожной Т-клеточной лимфомой.

Обинутузумаб превосходит по эффективности Ритуксимаб в лечении впервые выявленной фолликулярной лимфомы

• Согласно результатам III фазы клинического исследования GALLIUM индукционная и поддерживающая терапия с включением Обинутузумаба превосходит режимы на основе Ритуксимаба у пациентов с впервые диагностированной фолликулярной лимфомой.
• Лекарственные режимы с использованием Обинутузумаба продемонстрировали уменьшение риска смерти и прогрессирования в 34% случаев в сравнении с  терапией на основе Ритуксимаба (р=0.01).

Дизайн исследования III фазы клинического исследования GALLIUM:

• Целью клинического исследования GALLIUM было сравнение эффективности и токсичности лекарственных режимов на основе Ритуксимаба и Обинутузумаба (двух моноклональных антител к СD20) у пациентов с впервые диагностированной фолликулярной лимфомой.
• В настоящее время не существует единого подхода в выборе режима химиотерапии при фолликулярной лимфоме, исследователям самим предлагалось сделать выбор между схемами СHOP (Циклофосфамид, Доксорубицин, Винкристин, Преднизолон),  CVP (Циклофосфамид, Винкристин, Преднизолон) или Бендамустин. Большинство исследователей отдали предпочтение Бендамустину (57%), в трети случаев режиму CHOP и в остальных случаях - СVP.
• Пациенты (n=1202) были рандомизированы на 2 группы в соотношении 1:1: в группу Обинутузумаб плюс химиотерапия, либо Ритуксимаб плюс химиотерапия.

• Пациенты, ответившие на лечение (частичный или полный ответ) в дальнейшем получали поддерживающую анти-CD-20 терапию 1 раз в 8 недель в течение 2 лет.

Результаты исследования III фазы исследования GALLIUM:

• Общая частота ответов на лечение составила 85% в обеих группах. Половине пациентов была выполнена позитронно-эмиссионная томография в конце индукционного лечения (результаты будут проанализированы в ближайшем будущем).
• Первичным показателем оценки эффективности терапии была безрицидивная выживаемость (БРВ), оцениваемая по результатам компьютерной томографии. Уменьшение риска прогрессирования и смерти на 34% наблюдалась в группе Обинутумумаба с медианой наблюдения 34 месяца.
• Медиана БРВ пока еще не достигнута в группе Обинутумумаба. Исследователи утверждают, что она будет примерно в 1,5 раза длиннее в группе Обинутумумаба, чем Ритуксимаба. В группе Обинутумумаба отсутствие рецидива отмечено в 81% случаев.

• Различий показателей общей выживаемости у пациентов обеих групп не наблюдалась.
• В группе пациентов, получавших Обинутумумаб, наблюдалась высокая частота развития фебрильной нейтропении, цитопении, инфекций, инфузионных реакций. В группе Бендамустина фатальные побочные эффекты и увеличение смертности, не связанной с лимфомой, была выше  на 4% по сравнению с группой Обинутумумаба.

«Врачи будут выбирать между высокими показателями безрецидивной выживаемости и безопасностью пациентов» (главный исследователь GALLIUM, доктор Роберт Маркус из Королевского госпиталя Лондона).

Источники:

1.http://www.ascopost.com/issues/december-25-2016/obinutuzumab-prolongs-disease-free-survival-vs-rituximab-in-follicular-lymphoma/

2. Marcus R.E., Davies A.J., Ando K. et al.: Obinutuzumab-based induction and maintenance prolongs progression-free survival in patients with previously untreated follicular lymphoma: Primary results of the randomized phase 3 GALLIUM study. 2016 ASH Annual Meeting. Abstract 6. Presented December 4, 2016.

 

Терапия CAR-T клетками (chimeric antigen receptor T cell) – наилучшая опция в лечении агрессивных химиорефрактерных неходжкинских лимфом

Рисунок 1 – Метод терапии CAR-T клетками (chimeric antigen receptor T cell) [1].

• Метод лечения CAR-T (рис. 1) клетками основан на использовании собственных T-клеток пациента. Сбор клеток осуществляется с помощью лейкофереза после чего пациент получает химиотерапию в режиме кондиционирования. В лабораторных условиях Т-клетки подвергаются генетическому модифицированию, после чего они приобретают СD 19 рецептор, распознающий опухолевые клоны. Популяцию Т-клеток увеличивают и посредством реинфузии и возвращают пациенту.
• Терапия CAR-T клетками агрессивных гемобластозов позволяет получать результаты, значительно превосходящие другие методы лечения.
• В 2017 году ожидается одобрение FDA и EMA препаратов класса терапии CAR-T клетками KTE-C19 и CTL-019 (генетически модифицированных против антигена CD19) для лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
• Промежуточные результаты II фазы первого многоцентрового исследования ZUMA-1 препаратом KTE-C19 (терапия клетками экспериментальными CAR-T клетками)  продемонстрировали полную длительную ремиссию у некоторых пациентов с агрессивными диффузными крупноклеточными B-клеточными лимфомами (ДКБКЛ) и другими видами  лимфом, рефрактерных к проведенной химиотерапии или с развившимся рецидивом после аутологичной трансплантации костного мозга.

Промежуточные результаты первого многоцентрового исследования ZUMA-1:

• Это первое мультицентровое исследование препаратов  на основе анти-CD 19 CAR-T клеток в лечении рефрактерных неходжкинских лимфом.
• Получено успешное генетическое моделирование в 99% случаев с  реинфузией пациенту через 17 дней.
• Более 75% пациентов с ДКБКЛ ответили на лечение препаратом KTE-C19 с полным регрессом у половины больных.
• Частота полных ответов в 6 раз превосходит аналогичный показатель в исторической группе сравнения.
• Ряд пациентов спустя 12 месяцев после окончания I фазы исследования ZUMA-1 находятся в состоянии ремиссии, а у некоторых отсутствие рецидива заболевания  в течении нескольких лет.  
• Побочными эффектами данного вида лечения являются развитие цитокинового синдрома и неврологические нарушения. 

Источники:

1. http://www.lymphomation.org/programing-t-cells.htm

2. http://www.ascopost.com/issues/january-25-2017/car-t-cell-therapy-kte-c19-appears-successful-in-aggressive-b-cell-lymphoma/

3. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al: KTE-C19 (anti-CD19 CAR T cells) induces complete remissions in patients with refractory diffuse large B-cell lymphoma: Results from the pivotal Phase 2 ZUMA-1. 2016 ASH Annual Meeting. Abstract LBA-6. Presented December 6, 2016.

 

Брентуксимаб Ведонтин значительно повышает эффективность лечения больных СD30-экспрессирующей кожной Т-клеточной лимфомой в сравнении со стандартной терапией

Дизайн исследования III фазы открытого рандомизированного мультицентрового клинического исследования ALCANZA:

• Целью клинического исследования ALCANZA, была оценка безопасности и эффективности иммуноконъюгата брентуксимаба ведонтина в сравнении со стандартной терапией у больных СD30-экспрессирующей кожной Т-клеточной лимфомой, получавших одну или более линий химиотерапии.

• Пациенты (n=128) были рандомизированы в 2 группы: в 1-й группе пациенты (n=64) получали Брентуксимаб Ведонтин 1,8 мг/кг внутривенно каждые 3 недели; во 2-й группе (n=64) – терапию по выбору врача метотрексатом 5-50 мг перорально еженедельно или бексаротеном 300 мг/м² перорально ежедневно).

Результаты исследования III фазы ALCANZA:

• Медиана наблюдения за больными составила 17,5 месяцев.
• Пациенты в среднем получили 12 курсов Брентуксимаб Ведотин против 5,5 курсов Бексаротена или 3 курсов Метотрексата.
• Частота полных ответов была выше в группе Брентуксимаб Ведотин (56%) в сравнении со стандартным лечением (13%).
• Медиана безрецидивной выживаемости была также выше в группе Брентуксимаб Ведотин (16,7 мес. против 3,5 мес.).
• Качество жизни также было выше в группе Брентуксимаб Ведонтин.  Применение исследуемого препарата вызывало значимое снижение симптомов, обусловленных заболеванием,  по Шкале  Skindex-29 (-27.96 против -8.62; р<0.0001). 
• Токсический профиль Брентуксимаба Ведотина  обусловлен более высоким уровнем периферической нейропатии любой степени выраженности, в динамике имеющей тенденцию к  регрессу (67% против 6%).

«Это первый отчет III фазы рандомизированного исследования при кожной Т-клеточной лимфоме. Продемонстрированы убедительные данные высокой эффективности нового противоопухолевого препарата - Брентуксимаба Ведотина  в сравнении со стандартными подходами в лечении - метотрексатом и бексаротеном при грибовидном микозе или первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфоме. Эти результаты крайне важны для каждодневной практики в лечении пациентов с диагнозом кожной Т-клеточной лимфомы, требующей системного лечения».

(Youn H. Kim, врач-онколог Стэнфордского университета).

Справка (NB):     

Брентуксимаб Ведотин зарегистрирован в России 26.02.2016 только по двум показаниям:

• Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой CD30-положительной лимфомы Ходжкина
• Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

Брентуксимаб Ведотин представляет собой иммуноконъюгат моноклонального антитела и цитостатика.  Иммуноконъюгат  содержит в своем составе анти-CD30 моноклональное антитело, прикрепленное расщепляемым линкером протеазы к разрушающему агенту – монометилу ауристатину E.

Рекомендуемая доза Брентуксимаба Ведотина составляет 1,8 мг/кг в виде 30-минутного внутривенного введения каждые 3 недели.

Лечение необходимо продолжать до  прогрессирования или непереносимой токсичности.  При стабилизации процесса или улучшения состояния, должны получить, как минимум, 8 циклов и, как максимум, 16 циклов лечения (примерно в течение одного года).

Самые частые осложнения терапии Брентуксимабом Ведотином, обусловлены гематологической токсичностью  (нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией, фебрильной нейтропенией) и токсичностью со стороны нервной системы (периферической сенсорной невропатией; периферической моторной невропатией, головокружением и демиелинизирующей полиневропатией.

Источники:

1.http://www.oncotherapynetwork.com/ash-2016/brentuximab-improves-responses-ctcl-compared-standard-care

2. H. Miles Prince. CD30 As a Target for the Treatment of Cutaneous T-Cell Lymphoma Journal of Clinical Oncology 33, no. 32 (November 2015) 3691-3696.

3. Fauconneau A. et al. Assessment of diagnostic criteria between primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma and CD30-rich transformed mycosis fungoides: а study of 66 cases Br J Dermatol 172: 1547– 1554, 2015 CrossRef, Medline.

4. CD30+ cutaneous T-cell lymphoma and lymphomatoid papulosis J Clin Oncol 33: 3759 – 3765, 2015.

5. YH Kim  et al: Phase II investigator-initiated study of brentuximab vedotin in mycosis fungoides and Sézary syndrome with variable CD30 expression level: A multi-institution collaborative project J Clin Oncol 33: 3750– 3758, 2015.

6. http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=111fcd3f-8dea-4036-bf4e-272bf69c1171&t

 

Материал подготовлен: Евгения Владимировна Харченко

Отдел НОИМТОиР