Доказана эффективность двойного ингибирования МАР-киназного сигнального пути у больных метастатическим колоректальным раком с наличием мутации в гене BRAF

Результаты клинического исследования II фазы, проведенного Southwest Oncology Group (SWOG) 1406 у больных метастатическим колоректальным раком (КРР) с наличием мутации в гене BRAF V600, демонстрируют возможность значительного увеличения выживаемости без прогрессирования (ВБП) при добавлении ингибитора BRAF-киназ вемурафениба к комбинации цетуксимаба и иринотекана.

Частота мутаций в гене BRAF у больных метастатическим КРР достигает 7%. Ее наличие ассоциируется с агрессивной биологией опухоли, снижением эффективности стандартных режимов лекарственной терапии, включающих 5-фторурацил, иринотекан, оксалиплатин и ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), и, как следствие, ухудшением показателей общей выживаемости больных. По мнению большинства исследователей, необходим поиск принципиально новых режимов противоопухолевой терапии в отношении данной небольшой, но неблагоприятно протекающей подгруппы метастатического КРР. 

В основе научного обоснования клинического изучения триплета противоопухолевых агентов лежат следующие представления: наличие мутации в гене BRAF V600 сопровождается постоянной неконтролируемой активацией МАР-киназного сигнального пути. Назначение ингибитора BRAF-киназ приводит к подавлению патологической передачи сигнала. В то же время, по механизму обратной связи запускается стимуляция EGFR, приводящая к восстановлению активности МАР-киназного сигнального пути. Таким образом, двойное ингибирование BRAF и EGFR предоставляет потенциальную возможность максимального угнетения патологической передачи сигнала.

В доклинических испытаниях, а также в клиническом исследовании I фазы у больных распространенным КРР с наличием мутации в гене BRAF V600 комбинация иринотекана, цетуксимаба и вемурафениба продемонстрировала обнадеживающие результаты в отношении противоопухолевой эффективности, что и явилось основанием для инициации настоящего клинического исследования.

В клиническом исследовании SWOG 1406 принимали участие более 250 исследовательских центров, общее количество  включенных больных метастатическим КРР с наличием мутации в гене  BRAF V600 и  диким типом RAS составило 106. Средний возраст пациентов составил 62 года, 59% из них – женщины, 41% - мужчины. Около 50% больных ранее получали не более 2-х линий лекарственной терапии, 39 % из них – с применением иринотекана. Предшествовавшая анти-EGFR-направленная терапия не допускалась. Пятидесяти двум больным, рандомизированным в контрольную группу, назначалась лекарственная терапия комбинацией иринотекана (180 мг/м2 внутривенно каждые 14 дней) и  цетуксимаба (500 мг/м2 внутривенно каждые 14 дней). 54 пациента исследуемой группы получали триплет противоопухолевых препаратов с включением вемурафениба (960 мг 2 раза в сутки, внутрь). При инструментальном подтверждении прогрессирования в контрольной группе допускался кроссовер больных в исследуемую группу. Первичной конечной точкой в исследовании являлась ВБП по оценке исследователей.

Результаты исследования:

Медиана ВБП составила 4.4 мес (95% ДИ 3.6 – 5.7 мес) в исследуемой и 2.0 мес (95% ДИ 1.8 – 2.1 мес) в контрольной группах (P = 0.0002). Контроль над заболеванием был достигнут у 67% в исследуемой и у 22% больных в контрольной группах (Р = 0.001). Частота объективных ответов составила 16% и 4% соответственно (Р = 0.09).

Побочные эффекты:

Нежелательные явления ¾ степени достоверно чаще регистрировались в исследуемой группе и были представлены нейтропенией (28% и 7%), анемией (13% и 0%) и тошнотой (15% и 0% соответственно). Частота артралгий, являющихся одним из типичных осложнений терапии вемурафенибом, значительно возросла у больных, получавших изучаемую комбинацию препаратов. В то же время применение вемурафениба не сопровождалось увеличением частоты кожной токсичности и астении. Осложнения являлись причиной прекращения лечения у 18% и 8% больных в экспериментальной и контрольной группах соответственно. Исследователи предполагают, что увеличение частоты побочных эффектов может быть обусловлено большей продолжительностью лечения. Не менее 50% больных из контрольной группы после документального подтверждения прогрессирования получали исследуемую комбинацию препаратов.

Исследователи планируют проведение подгруппового анализа с целью оценки роли иринотекана в данной комбинации, в частности влияния его предшествующего применения на эффективность терапии. Кроме того, планируется определение клинического значения микросателлитной нестабильности (MSI), выявляемой у 25% больных метастатическим КРР с мутацией в гене BRAF.       

На основании результатов исследования SWOG 1406 исследователи делают вывод о наличии явного клинически значимого синергизма таргетных препаратов в отношении МАР-киназного сигнального пути. Дальнейшее изучение эффективности подобных комбинаций противоопухолевых агентов может привести к разработке принципиально нового варианта лекарственного лечения больных метастатическим КРР с наличием мутации в гене BRAF. Кроме того, существует потенциальная возможность усиления двойного ингибирования МАР-киназного сигнального пути путем включения в комбинацию ингибитора МЕК-киназы.  

Примечание:

В России вемурафениб зарегистрирован 04 октября 2013 года с показанием «Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов».

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста. Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Перед применением вемурафениба пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность вемурафениба у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Вемурафениб не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

Рекомендуемая доза вемурафениба составляет 960 мг (четыре таблетки по 240 мг) два раза в день (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%) при применении вемурафениба были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, алопеция, зуд и папиллома кожи.

Источники:

1. http://meetinglibrary.asco.org/content/176737-195
2. http://www.ascopost.com/issues/february-10-2017/dual-inhibition-proves-effective-for-braf-mutated-colorectal-tumors/
3. http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c69b370b-a912-44b7-b8db-26decb0f4573&t

Материал подготовлен Отделом НОИМТОиР: старшим научным сотрудником, к.м.н. А.И. Семеновой