Новые достижения в лечении рака молочной железы: роль эпотилонов

Иксабепилон - новый синтетический аналог эпотилона B, который продемонстрировал многообещающий клинический результат при метастатическом раке молочной железы (мРМЖ), в том числе, при интенсивно «предлеченном» варианте и трижды негативном подтипе. Последние исследования показали эффективность иксабепилона в неоадъювантной терапии, была подчеркнута роль этого препарата в лечении с впервые выявленным РМЖ. 

Иксабепилон относится к новому классу антимикротрубочковых агентов - классу эпотилона – и имеет механизм действия аналогичный паклитакселу, но с потенциальным преимуществом активности в условиях наличия резистентности к таксанам, что было показано на доклинических моделях. Противоопухолевая активность эпотилонов связана со стабилизацией микротрубочек, которая достигалась остановкой митоза и переходом в G2/M состояние, что способствует гибели опухолевых клеток в митозе или после митотического выхода.

Профиль токсичности иксабепилона представлен гематологической, нейро- и кардиотоксичностью. Помимо вышеперечисленных побочных реакций у пациентов, получавших иксабепилон, встречались такие осложнения как утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея и скелетно-мышечная боль. В случае назначения комбинации иксабепилона с капецитабином у больных встречались также ладонно-подошвенный синдром, анорексия, боли в животе, запоры.

После клинических испытаний на мышиных моделях ксенотрансплантантов и у пациентов с солидными опухолями Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в 2010 году одобрило иксабепилон для лечения метастатического или местно-распространенного РМЖ у пациентов с исчерпанными возможностями терапии антрациклиновыми антибиотиками и таксанами (в комбинации с капецитабином) и в качестве монотерапии после подтверждения неэффективности антрациклиновых антибиотиков, таксанов и капецитабина.

В исследовании 2 фазы был применен экспресс-анализ генов, связанных с чувствительностью/резистентностью в качестве предиктивного маркера к иксабепилону. Среди таких генов был ген MAP-tau (TAU), хорошо известный стабилизатор микротрубочек, который отвечает за связывание, распределение и сборку микротрубочек. MAP-tau может конкурировать за домены связывания с таксанами и/или может участвовать в связывании паклитаксела с микротрубочками. При использовании в неоадъювантном режиме иксабепилон показал клинически значимую эффективность и имел приемлемый профиль безопасности. Использование методов экспресс-анализа генов, базирующееся на оценке экспрессии ER и TAU, позволило идентифицировать пациентов, у которых неоадъювантная терапия иксабепилоном будет наиболее эффективной.

Три ключевых клинических испытания, исследование 2 фазы (081) и 2 исследования 3 фазы (046 и 048), оценивали эффективность иксабепилона в качестве монотерапии и в сочетании с капецитабином у пациентов с мРМЖ. Результаты исследований продемонстрировали, что монотерапия иксабепилоном обладает клинически значимой противоопухолевой активностью с контролируемой токсичностью у пациентов с мРМЖ, резистентным к терапии антрациклинами, таксанами и капецитабином. В испытании 046 медиана без прогрессирования (МБП), ассоциированная с терапией иксабепилоном в комбинации с капецитабином превосходила таковую при терапии капецитабином в монорежиме (отношение рисков [ОР] = 0,75, 95% ДИ, 0,64-0,88; P = 0,0003). МБП была продлена до 5,8 месяцев (95% ДИ, 5,45-6,97 месяцев) для иксабепилона в сочетании с капецитабином по сравнению с 4,2 месяцами (95% ДИ, 3,81-4,50) группы капецитабина.

Влияние терапии исксабепилоном в комбинации с капецитабином и монотерапии капецитабином на качество жизни пациентов оценивалось с помощью метода Q-TWiST в ходе исследования CA163-046. Наблюдалось статистически значимое различие между группами в отношении разницы показателей функциональной оценки противоопухолевой терапии и индекса симптомов РМЖ (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) - Breast Symptom Index (FBSI)), благоприятствовавших группе монотерапии капецитабином (P = 0,0002), но никаких различий не наблюдалось после корректировки на смертность. Все комбинации в отношении рецидива и токсичности приводили к наблюдаемому различию в выживаемости с поправкой на КЖ, благоприятствующей комбинированной терапии. Было также установлено, что выживаемость с поправкой на КЖ была выше для группы комбинированной терапии (42,2 недели против 38,4 недель). Метод Q-TWiST подтвердил положительное соотношение выгод и рисков для комбинации иксабепилона и капецитабина у пациентов с распространённым или метастатическим РМЖ, не смотря на потенциальную возможность дополнительной токсичности при комбинированной терапии.

В крупных проспективных клинических исследованиях иксабепилон доказал свою клиническую эффективность и управляемый профиль токсичности у больных с прогрессированием заболевания после антрациклиновых антибиотиков и таксанов. Более того, эффективность, проявленная на опухолевых моделях резистентных к таксанам (гиперэкспрессия β-тубулина) и демонстрация прогностической ценности tau-экспрессии в первичной ткани опухоли молочной железы может способствовать в дальнейшем более точному отбору пациентов, имеющих возможность получить максимально эффективную терапию иксабепилоном как в самостоятельном варианте, так и в качестве комбинированной терапии первичной опухоли и метастатического РМЖ. В дальнейших исследованиях следует изучить роль иксабепилона в неоадъювантном режиме в сочетании с биологически активными препаратами для дальнейшей оценки лечения пациентов с более ранними стадиями заболевания.

Источники:

1. Desantis C, Siegel R, Bandi P, and Jamal А. Breast cancer statistics 2011. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2011, 61 (6): 408–418.
2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Палтуев Р.М., Дашян Г.А., Семиглазова Т.Ю. Руководство по лечению рака молочной железы. 2016, 155с./ Semiglazov VF, Semiglazov VV, Krivorotko PV, Paltuev RM, Dashyan GA, Semiglazova TY. Guide to treatment of breast cancer. 2016, 155.
3. Семиглазов В.В., Жабина А.С., Осипов М.А., Котова З.С., Клименко В.В. и соавт. Качество жизни – принципиальный критерий эффективности таргетной терапии метастатического HER2-положительного рака молочной железы. Современная онкология, 2015, 17 (1): 19-24./ Semiglazov VV, Zhabina AS, Osipov MA, Kotova Z.S., Klimenko V.V. Et al. Quality of life is a criterion of the effectiveness of targeted therapy for metastatic HER2-positive breast cancer. Modern Oncology, 2015, 17 (1): 19-24.
4. Semiglazova T, Gershanovich M. The efficacy of Capecitabine (Xeloda) in Antracyclin-refractory and Antracyclin and Docetaxel-refractory metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol, 2002, 21 (2061): 164.
5. Семиглазова Т.Ю., Клюге В.А., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Дашян Г.А., Палтуев Р.М., Ткаченко Е.В., Донских Р.В., Семиглазов В.Ф. Новые возможности улучшения продолжительности и качества жизни: эрибулин в лечении больных диссеминированным раком молочнои? железы. Современная онкология, 2016, 18 (2): 29-35./ Semiglazova TY, Klyuge VA, Semiglazov VV, Krivorotko PV, Dashyan GA, Paltuev RM, Tkachenko EV, Donskikh RV, Semiglazov VF. New possibilities for improving the duration and quality of life: Erybulin in the treatment of patients with disseminated breast cancer. Modern oncology, 2016, 18 (2): 29-35.
6. Chuang E, Wiener N, Christos P et al. Phase I trial of ixabepilone plus pegylated liposomal doxorubicin in patients with adenocarcinoma of breast or ovary. Annals of Oncology, 2010, 21 (10): 2075–2080.
7. Perez EA, Patel T, and Moreno-Aspitia A. Efficacy of ixabepilone in ER/PR/HER2-negative (triple-negative) breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 2010, 121 (2): 261–271.
8. Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O, et al. Randomized phase III trial of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28 (20): 3256–3263.
9. Jassem J, Fein L, Karwal M, et al. Ixabepilone plus capecitabine in advanced breast cancer patients with early relapse after adjuvant anthracyclines and taxanes: a pooled subset analysis of two phase III studies. Breast, 2012, 21 (1): 89– 94.
10. Smith JW, Vukelja SJ, Rabe AC et al. Final results of a phase II randomized trial of weekly or every-3-week ixabepilone in metastatic breast cancer (MBC). in Proceedings of the Breast Cancer Symposium, 2010, Abstract 268.
11. Moulder S, Li H, Wang M, et al. A phase II trial of trastuzumab plus weekly ixabepilone and carboplatin in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial. Breast Cancer Research and Treatment, 2010, 119 (3): 663–671.
12. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2016. Atlanta: American Cancer Society; 2016.

Материал подготовлен НОИМТОиР: клинический ординатор отделения химиотерапии и инновационных технологий Екатерина А. Коробейникова.

Публикация: http://www.med-sovet.pro/jour/article/view/1889/1828